疫苗的免疫预防是有效解决球虫抗药性问题，同时也是消除抗球虫药物残留的最科学、最可行、最有效、最安全的方法，正逐渐成为新一代“可持续发展”的绿色技术。鸡球虫病疫苗对提高我国养鸡业生产效益、改善和提高食品卫生质量、保障人民群众身体健康有重要意义，并具有广阔的市场前景。本文就国内外鸡球虫病及疫苗研究概况进行综述。
一、鸡球虫病概况
鸡球虫病（Coccidiosis in chicken）是由一种或多种艾美耳属球虫（Eimeria spp.）引起的急性流行性寄生虫病，是危害养鸡业最重要的疾病之一。该病分布广泛，是集约化养鸡场最常见的疾病，雏鸡的死亡率可高达80%，每年鸡球虫对养鸡业造成的损失高达30亿美元。目前公认的寄生于鸡肠道的艾美耳球虫有7种，包括柔嫩艾美耳球虫（E. tenella）、毒害艾美耳球虫（E. necatrix）、堆型艾美耳球虫（E. acervulina）、巨型艾美耳球虫（E. maxima）、布氏艾美耳球虫（E. branetti）、早熟艾美耳球虫（E. praecox）及和缓艾美耳球虫（E. mittis）。
在我国，由柔嫩、巨型、堆型和毒害艾美耳球虫引起的鸡球虫病最为普遍，鸡球虫病亦多发于15~50日龄鸡只。我国养鸡业的规模大、品种多、地域广，“只要养鸡，就会发生球虫病”。鸡球虫病流行广泛，经济损失巨大，列所有禽病之首，我国每年因此而产生的直接经济损失和间接经济损失约超过50亿元。
二、我国鸡球虫病防控现状
现阶段，我国控制鸡球虫病的手段主要是依靠药物防治，抗球虫药物的市场销售额每年可达12亿元。但随着抗球虫药的广泛使用，鸡球虫对目前所有的抗球虫药都产生了严重抗药性，新药研发速度远远赶不上鸡球虫抗药性的产生速度，出现了“无药可用”的局面，且自上世纪90年代后，至今无新的抗球虫药面市。
抗球虫药的大量使用所造成的药物残留等问题也日益严重，对禽产品的食品安全造成了极大的威胁，国内外对食品动物兽药的监管和限制亦愈来愈严格。为减轻或杜绝抗球虫药的药物残留、保障食品安全，欧盟自2002年6月1日起，就已禁止使用除氨丙啉以外的其它化学合成抗球虫药物，并已于2007年～2010年陆续全面禁用所有抗球虫药。为保障动物产品质量安全，维护公共卫生安全和生态安全，农业部2002年制定了《食品动物禁用的兽药及其它化合物清单》（农业部公告第193号）。近几年，我国加快了对食品动物兽药使用的相关限制和禁用。如自2016年12月31日起，停止洛美沙星、培氟沙星、氧氟沙星、诺氟沙星4种氟喹诺酮类抗菌药物用于食品动物（农业部公告第2292号 ）；自2017年9月15日起，禁止非泼罗尼及相关制剂用于食品动物（农业部公告第2583号 ）；自2019年5月1日起，停止在食品动物中使用喹乙醇、氨苯胂酸、洛克沙胂等兽药（农业部公告第2638号 ），继续加强对兽用抗菌药的监管，“限抗时代”已来临。
国内球虫学专家普遍认为，未来球虫病的防控策略总体上将以“免疫预防为主，药物治疗为辅”。
三、球虫免疫特点
球虫免疫是一种“带虫免疫”，即宿主感染一定量球虫卵囊后，可产生一定免疫力。现阶段，鸡球虫免疫的基本原理是：鸡感染少量鸡球虫卵囊，球虫在鸡体内经裂殖生殖和配子生殖，形成新的卵囊后代，并随粪便排出体外，排出的卵囊后代经孢子化后形成具有感染力的孢子化卵囊，孢子化卵囊再被鸡吞食，从而形成轻度循环感染，使鸡体产生坚强免疫力。球虫灭活疫苗不能使宿主产生有效免疫保护力，因此，球虫病疫苗多为活疫苗。且球虫免疫具有严格的种间特异性，即由一种鸡球虫引发的免疫力对其它虫种不具有交叉免疫保护性，因此一种通用的球虫病疫苗通常为多价活疫苗。
四、国外鸡球虫病疫苗
1、活疫苗
鸡球虫病疫苗应用始于上世纪的50年代。直至今日，国外已有超过25种鸡球虫病疫苗问世，比较著名的鸡球虫病疫苗主要有4种：Coccivac®、Immucox®、Paracox®和Livacox®。Edgar教授研制的Coccivac®是世界上第一个商品化鸡球虫病疫苗，于1952年在美国上市；第二个商品化鸡球虫病疫苗为加拿大的Immucox®，于1982年上市。
Coccivac®和Immucox®本质相同，均为未经致弱的自然毒力虫株按一定剂量配制的活疫苗（强毒苗），只是两种疫苗所包含的球虫种类稍有差异。强毒苗具有较好的抗球虫免疫效果，目前仍在40多个国家广泛使用，但强毒苗毕竟是由自然毒力虫株配制而成，随着球虫循环生活史，随粪便排出的卵囊后代增多，易造成不良反应或引发鸡球虫病爆发。
1972年，Long首次报道了柔嫩艾美耳球虫的鸡胚传代致弱方法。1975年，Jeffers首次提出了早熟选育理论并进行了相关研究。英国Shirley等人首先完成了7种鸡球虫的早熟选育，并成功研制了世界上第一个早熟致弱系鸡球虫病活疫苗—Paracox®，于1989年上市。1992年，Bedrnik等人又研制出了另一种鸡球虫病弱毒疫苗—Livacox®（捷克），该疫苗中的堆型和巨型艾美耳球虫为早熟系，柔嫩艾美耳球虫为鸡胚致弱系。
鸡球虫病活疫苗免疫途径以饮水免疫为主，此外还有喷雾免疫、拌料免疫和凝胶免疫等。国外主要商品化鸡球虫病活疫苗种类及免疫方式如表1。
表1. 国外主要鸡球虫病商品化疫苗
a Species: Eac = E. acervulina; Eb = E. brunetti; Ema = E. maxima (Ema ×2 = two different serotypes); Emi = E. mitis; En = E. necatrix; Ep = E. praecox; Et = E. tenella.
b Applications: drinking water (DW), spray on birds (SB), spray on feed (SF), oral gel (G).
表2 毕英佐教授主讲鸡球虫病的防制
2、亚单位疫苗
迄今惟一可以称为“亚单位”疫苗的球虫疫苗，为M. Wallach博士等人研制的配子体抗原疫苗：CoxAbic® ，目前由以色列的Abic公司生产。CoxAbic®含3种主要抗原，分别为巨型艾美球虫配子体蛋白Gam56、Gam82和Gam230，其中，Gam56和Gam82为参与鸡球虫卵囊壁形成的重要分子，该疫苗通过对种蛋鸡进行肌肉注射免疫（产蛋前4~8周），诱导产生母源抗体（鸡胚），从而使孵化的雏鸡产生免疫保护力，试验结果显示，CoxAbic®可使免疫鸡只卵囊产量下降60~80%，且对鸡球虫多个虫种感染均具有一定的免疫预防效果。
五、国内鸡球虫病疫苗
鸡球虫致弱方式主要有鸡胚传代致弱法、理化致弱法和早熟选育方法。鸡球虫病弱毒苗具有良好的抗球虫免疫效果，在正确使用的情况下，安全、可靠、稳定。我国科研人员早在上世纪80年代，即对鸡球虫病免疫预防进行研究，尤其是鸡球虫致弱系的选育。如中国农科院上海家畜寄生虫病研究所（上海兽医研究所）研制的DLV疫苗，为国内第一个获新兽药证书的鸡球虫病疫苗，该疫苗为理化双重致弱多价活疫苗。
而鸡球虫病疫苗虫种早熟选育通过收集最早排出的卵囊并反复传代，筛选获得较母株潜隐期大大缩短的弱毒虫株，其潜隐期约缩短1代内裂殖生殖史时间。鸡球虫早熟系致病力远低于母株，但仍保留其免疫原性，具有毒力弱、安全性广的特点，消除了疫苗中的活卵囊对免疫鸡群引起的球虫病风险，鸡球虫早熟选育致弱系是我国鸡球虫病活疫苗主要使用虫种。
北京农学院首先完成了我国田间虫株的早熟选育，研制开发的鸡球虫病三价和四价活疫苗于2003年获得农业部新兽药证书，是我国第一个鸡球虫病早熟致弱活疫苗。
佛山正典生物科技有限公司兴建了国内首个鸡球虫病疫苗GMP车间，其研制开发的鸡球虫病三价和四价早熟致弱活疫苗于2008年上市，为国内首个上市的国产鸡球虫病活疫苗，该疫苗含柔嫩、毒害、堆型、巨型艾美耳球虫早熟弱毒系虫株（三价不含毒害）。目前已上市的国产鸡球虫病活疫苗还有齐鲁青大生物制药有限公司在2016年上市鸡球虫病三价活疫苗（商品名为球贝），该疫苗含有柔嫩艾美耳球虫早熟弱毒株、巨型与堆型艾美耳球虫自然弱毒株。
目前，国内在有效期内的已注册的进口鸡球虫病疫苗仅有2种，分别为种鸡球虫活疫苗和肉鸡球虫活疫苗，均为英特威国际有限公司（Intervet）生产，注册证书号分别为“（2016）外兽药证字03号”和“（2016）外兽药证字04号”。
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六、展望
我国养鸡规模巨大，总量达100亿只。在欧美等发达国家，大约80%的鸡场利用球虫病疫苗控制鸡球虫病，而我国肉鸡养殖行业集中化程度相对较低，规模化养殖场数量相对较少，中国产业发展研究网数据显示，2013年、2014年、2015年养殖规模在100万只以上养殖场数量占比不足0.01%，因此，国内鸡球虫病疫苗应用率一直较低，仅在国内少数外资品牌以及大型鸡场（如温氏）推广使用，鸡球虫病疫苗市场占有率仅10%左右。另一方面，随着现代肉鸡养殖业规模化、集约化的快速发展，其受到球虫病的危害也日益加重，鸡球虫病疫苗需求量将进一步增大。且鸡球虫病疫苗还有东南亚各国巨大的外贸市场需求（目前这些国家均无球虫病疫苗生产技术，也基本无专业的球虫病研究机构），鸡球虫病疫苗市场前景非常广阔。但是，目前国内现有鸡球虫病疫苗品种、数量尚不能满足鸡球虫病疫苗实际防控需求，疫苗质量亦有待进一步提高，因此，有必要加快鸡球虫病新型疫苗研制开发和推广应用。
目前，国内数家科研院校正加快推进鸡球虫病疫苗研制，据了解，由广东农科院研制开发的鸡球虫病四价活疫苗（Fivecox®），已完成临床试验，正处于注册阶段；多家单位也正在加紧研制新型鸡球虫病疫苗，如转基因球虫疫苗、DNA疫苗、配子体疫苗等，鸡球虫病新型疫苗的研制工作也愈来愈受重视，并已列入国家重点研发计划项目中（如2017YFD0501200），该研究由国内数家单位联合完成。此外，国内多家兽药企业亦正加快推进其鸡球虫病疫苗的上市，如天津赫莱恩特生物科技有限公司和山西兆益生物有限公司已建有鸡球虫病活疫苗GMP车间，中农威特生物科技股份有限公司的鸡球虫病活疫苗GMP车间也正在开工建设中。
鸡球虫病疫苗研制和产业化生产水平的提高，将极大推动和提升我国鸡球虫病防控水平，对促进我国养鸡业的健康发展和动物疫苗产业链发展也具有重要意义。
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