新型病毒出现致2万多头猪死亡,病毒源头和SARS一样来自蝙蝠

2002年,冠状病毒(SARS-CoV)引起的非典型肺炎病例在广东佛山出现,导致8000多人感染、774人死亡。SARS事件证明了冠状病毒能够在人体内引起致命疾病。之后相关研究将蝙蝠鉴定为SARS冠状病毒的储库,显示这种病毒起源于蝙蝠,进一步表明蝙蝠是高致死性人畜共患病毒的重要宿主,譬如亨德拉、尼帕、埃博拉病毒和马尔堡病毒。

事隔15年后,在距离佛山100多公里的清远的某个养猪场内,开始暴发一场严重的猪疫情,病猪出现了严重的急性腹泻、急性呕吐,导致新生仔猪体重迅速降低,受感染的仔猪在发病后2-6天死亡,受感染的母猪只有轻微的腹泻,大多数母猪在两天内恢复。其中,五天或更小的仔猪在这场疫情里尤为脆弱,其死亡率高达90%,八天以上的仔猪死亡率降至5%。

2018年4月5日,《自然》在线发表了我国学者的最新相关研究。石正丽、童贻刚、马静云、王林发及研究团队发现了导致这种猪急性腹泻综合症(SADS)疫情的源头——一种新型的HKU2相关冠状病毒,它的基因组与一种蝙蝠携带的冠状病毒的基因组相似。这种蝙蝠冠状病毒是研究者于2016年在某个养猪场附近的蝙蝠洞穴里分离出来的。

疫情暴发,发现新病毒

2016年10月28日起,广东清远的一处养猪场开始暴发致命的猪疫情。随后,在距离该养猪场20-150千米范围内的另外3个农场中也相继暴发了该疫情。截至2017年5月2日,差不多半年时间内,该疫情共计导致了4个养猪场中24693头仔猪的死亡。在A农场里,2月份出生的仔猪有64%(4659/7268)最终病死。

而最先暴发疫情的养猪场此前已经因猪流行性腹泻病毒(PEDV,一种冠状病毒)暴发过疫情。论文中提到,最初在死猪的肠里发现PEDV病毒,然而2017年1月12日之后,小死猪的肠里再也检测不到PEDV。尽管死猪在急速增加,“但检测了所有已知的病毒,显示全部都是阴性的。”周鹏提到。表明引起疫情的是一种新型致病病毒,将其命名为猪急性腹泻综合征冠状病毒,简称SADS冠状病毒(swine acute diarrhea syndrome coronavirus, SADS-CoV)。

该疫情的临床症状和其他已知的肠道冠状病毒引起的疫情相似,包括急性腹泻、急性呕吐。刚出生的仔猪在这场疫情面前尤其脆弱,出生5天以内的仔猪会因体重快速下降而在发病2-4天后即死亡。
相比之下,随着仔猪逐渐长大,存活几率会大增。5天或更小仔猪发病后的死亡率高达90%,在8天或更大的仔猪身上,这一死亡率就可下降到5%。同样感染病毒的母猪生存几率则更大一些,只会表现出轻微腹泻,大多在2天后即恢复。

论文中提到,疫情已经减弱。研究人员用将生病母猪和仔猪从猪群中隔离出来等措施来控制疫情。

确认SADS冠状病毒导致疫情

研究团队从患病仔猪小肠中收集样本,用高通量测序技术来进行宏基因组学分析。最终发现,SADS冠状病毒和蝙蝠冠状病毒HKU2序列匹配。通过重新组装,研究团队获得了27173bp的SADS冠状病毒基因,和HKU2冠状病毒有95%的序列一致性。HKU2首先发现于香港和广东的中华菊头蝠中。

研究团队发现,在4个养猪场的急性病仔猪和母猪身上均检测到了SADS冠状病毒,在恢复或健康的猪身上则没有,在附近没有SADS迹象的养猪场里也没有检测到。回顾性PCR分析显示,在PEDV爆发的时候,A农场里还同时存在SADS冠状病毒,该农场里于2016年12月提取的第一个样本表现出SADS冠状病毒强阳性。但从2017年1月中旬开始,SADS冠状病毒成为了病猪里检测到的主要病毒。

研究团队认为,在PEDV感染完全检测不到后出现了仔猪的大规模死亡这一事实,暗示是SADS冠状病毒引起了猪的致命感染,是那些大规模疫情爆发的真正原因,PEDV则不是直接因素。

另外,通过血清学检测,研究者发现,恢复期的母猪感染后三周内SADS冠状病毒呈阳性。为了查明是否存在人畜共患的可能性,研究者使用相同的萤光素酶免疫沉淀系统方法,分析了35名与病猪紧密接触的农场工人的血清样品,并没有检测到该病毒。

病毒来源于菊头蝠

研究团队随后筛选了团队在2013年至2016年从广东省的七个不同地点采集的591个蝙蝠肛门拭子。肛门拭子即用棉签在蝙蝠的肛门处掏一下,而取样时间则一般在每年的春季和秋季。团队筛选后发现,58(9.8%)个蝙蝠肛门拭子样本显示出阳性,且都来源于中华菊头蝠。菊头蝠因有结构复杂的马蹄形鼻叶而得名,也是SARS等许多动物源病毒的重要宿主。高通量测序则得出,这种来源于中华菊头蝠中的冠状病毒(暂时称“SADSr冠状病毒”)和SADS冠状病毒在大小(27.2kb)上近似,总体序列一致性在96%-98%之间。

周鹏提到,“我们目前的结论是,后来在蝙蝠中发现SADSr冠状病毒可能是病猪中发现的这个新病毒SADS冠状病毒的祖先,但同样直接来源于蝙蝠中的HKU2冠状病毒和SADSr冠状病毒可能来源于一个祖先。”

石正丽还提到,团队在猪场周围确实发现,有蝙蝠在猪场周围飞翔。“这些猪场感觉是比较新建的,它的位置是在城外,旁边就是一个小山丘,我们认为这个小山丘附近是有蝙蝠栖息地的。所以很明显这个传播途径就是通过粪便污染猪场的环境,最后污染到猪。”

不过,周鹏同时提到,“尽管我们认为SADS冠状病毒是一种完全新型的病毒,但现在有一个困难是我们还没有鉴定出这种新型蛋白它的受体是什么,所以还不好这样说。”

SADS和SARS存在相似性

周鹏表示,“共性第一点就是,它和SARS的起源地仅相距100多公里,第一例SARS来自于广东佛山,这个猪病就来源于广东清远地区,两地也就100多公里的距离。

第二个就是宿主,SARS样冠状病毒它的宿主是菊头蝠,这次猪病的源头也是菊头蝠。”

至于第三个相似之处,周鹏说 “当然它们还都属于冠状病毒,而且在实际操作中,我们发现在同一只菊头蝠中同时携带了SARS样冠状病毒和这次猪病的病毒。而冠状病毒重组很厉害,就像搭积木一样,我的模块放在你那里,你的模块放在我这里,说不定将来重组成什么。”

不过,不同于SARS的是,研究团队新发现的SADS冠状病毒目前并未发现会致人死亡。

采访实录

该研究得到了中国科学院先导B科技专项、国家自然科学基金、美国国立卫生研究院等项目资助。武汉病毒研究所周鹏青年研究员、军事科学院军事医学研究院范航助理研究员、华南农业大学蓝天副教授为文章并列第一作者,武汉病毒研究所石正丽研究员、军事科学院军事医学研究院童贻刚教授、华南农业大学马静云教授、新加坡DUKE-NUS新发传染病研究所王林发院士和美国生态联盟(Ecoheath Alliance)Peter Daszak为共同通讯作者。参加单位还包括泰山医学院、广东生物资源应用研究所、武汉大学公共卫生学院、广东实验动物监测所和华北理工大学。

以下是石正丽、童贻刚、马静云、王林发四位作者访谈内容。

问:目前很多疫病初期症状很相似,我们如何能准确判定该疫情有潜在高危性呢?
答:目前来看,新发传染病的检测需往前移,建立很好的预防检测机制,并且这个工作需要全球范围科学家一起合作去了解自然界动物携带的病毒,评估传染到人类的可能性,早期建立预警和预防。这次能这么快也得益与前十年的积累,目前也有很多病毒学的研究计划,旨于尽早建立模型,进行长期的跟踪监测。

问:本次发现的冠状病毒的传播途径是什么呢?
答:由于病毒在肠道里面增殖,所以主要是粪便污染传播。疾病暴发后在猪场周围的确观察到有蝙蝠飞翔,这些猪场是建在山丘傍边,推测附近有蝙蝠聚集地。

问:为什么该病毒在空肠部分更集中繁殖呢?
答:因为这个部位的病毒受体表达量是最多的。

问:我们知道这一次疫情的发现和控制速度非常之快,那么请问从历史上讲一下这一次的速度相对快了多少?
答:我们可以和SARS做比。这一次发现很大的意义在于其病发动力学和SARS很接近,也是从蝙蝠来的。SARS从2003年10月发现病例到找到病原经历了5、6个月。直到多方合作发现病毒来源于蝙蝠已经到了2005年,跨度达到18-24个月。这一次从看到病例后,2月内我们就搞清楚了所有问题,2003年到2017年,这是将近10倍的增幅。这得益于四个方面1)团队合作和团队之间的了解,才能很好的技术互补;2)备战意识,战胜传染病就像战争反恐,在还未扩大时及时防控;3)人才的培养,年青一代地贡献也非常重要;4)先进技术的利用,建立新的研究方法,及时控制疫情。

问:SARS的源头是蝙蝠,这次的源头也是蝙蝠,有什么内在原因吗?如果食用了带该病毒的猪有什么后果?
答:这与蝙蝠是唯一一种飞行的哺乳动物有关,为了适应飞行,他的很多免疫防御系统为了适应飞行变异的和普通陆地上的哺乳动物不一样了,他的免疫系统可以与很多病毒共生。这是一个很大的命题,还有很多研究正在进行中。目前这个病毒还不能感染人,理论上对人无害。其次高温烹调可以破坏病毒,所以人食用了不会有什么风险。目前血清学证据也还没发现人能感染该病毒,但是细胞学上看还是能感染一些人的细胞,所以还是有一定风险感染到人的。

问:病毒的变异非常快,对于疫苗和药物的研发等速度的不匹配有什么解决方式吗?
答:这个有两方面,1)从病毒方向看,我们需要找到广谱的抗病毒机制,2)我们需要研究机体对病毒的反应,其实很少有病毒杀了我们,都是自己杀自己,要研究机体的免疫反应,研究的药物可以针对机体进行,达到感染不发病的目的。就像蝙蝠的免疫一样,携带而没有发病。

随着类似传染疾病的不断爆发,该研究表明,理解蝙蝠和其他野生动植物携带的病毒多样性相当重要。相关部门应积极监控蝙蝠及其他野生动物中的病毒性感染,尤其是在新兴疾病出现的热点地区,对兽医卫生、公共卫生和全球经济具有重要意义。

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