陈化兰院士团队:中国禽流感病毒变异新发现

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  4月27日,中国哈尔滨兽医研究所陈化兰-施建忠团队(通讯)与日本中部大学(Chubu University)合作开展了H7N9禽流感疫苗免疫后中国的H7N9禽流感病毒的变异研究发现:

  1.病毒已形成两种不同的基因型;

  2. 对鸡具有极高的致死性,在鸭子中引起轻度感染,但在小鼠中表现出不同的致病性;

  3. 病毒以高亲和力与禽类受体结合,但逐渐失去了与人源受体结合的能力。

  同时,研究人员发现:2019年分离出的H7N9 禽流感病毒与用于家禽H7N9流感控制的疫苗株在抗原学上有所不同,因此无法在疫苗接种的鸡中完全防止此种H7N9禽流感病毒的复制。

  总体来说,禽流感病毒已经发生了诸多变异,病毒从疫苗诱导的免疫中逃逸的能力增强,加强了对禽类的感染,但对人类的感染能力反而下降了。相关研究发表在病毒学TOP期刊Plos Pathogens。


  原文解析:

  H7N9病毒的分离及遗传学分析

  科研人员从送检的样本中整理发现,病毒阳性样本来自中国南部的两个省(安徽和福建)和中国北部的六个省(陕西,山西,内蒙古,宁夏,河北和辽宁)。从蛋鸡中分离出十二种病毒,从肉鸡中分离出五种病毒,从鸭子中分离出一种病毒,从动物园的孔雀中分离出一种病毒。

  为了研究它们的遗传关系,对19个H7N9流感病毒的全基因组进行了全序列测定。所有19株AIV在其HA裂解位点均具有一个类似的氨基酸基序-PKRKRTAR / G-,符合高致病性AIV的标准,先前的研究表明,HA中的186V和226L氨基酸(始终使用H3编号)对于H7N9病毒与人型受体的结合非常重要。2013年至2017年分离的H7N9低致病性AIV中,分别有94.2%和97.6%的HA基因分别具有186V和226L。我们的序列分析表明,本研究中的所有19株HPAIV的HA均具有186V但也具有226Q。

  H7N9高致病性禽流感病毒的毒力

  为了了解最近H7N9高致病性禽流感病毒的毒力,我们检测了14株从不同时间、不同地点和不同鸟类中分离的H7N9代表性毒株。8只小鼠经鼻接种106 EID50的试验病毒;在所有测试的三只小鼠肺中,所有14种病毒均已复制。在一只小鼠的大脑中还检测到四种病毒,在一只小鼠的脾脏中检测到一种病毒,但在任何小鼠的肾脏中均未检测到病毒。其中10种病毒在两周观察期内没有致命性。这些结果表明,分离到的H7N9高致病性禽流感病毒对小鼠具有明显的毒力,但大多数对小鼠无致死性。

  为了研究它们在家禽中的复制和毒力,科研人员在鸡和鸭中检测了从不同宿主分离的三种代表性病毒(CK/LN/SD009/18、DK/FJ/SE0377/18和PCK/LN/SD004/19)。对11只6周龄SPF雏鸡进行了106 EID50的静脉注射并于第3天从所有禽类中收集咽拭子和泄殖腔拭子。在咽拭子和泄殖腔拭子中均检测到H7N9病毒,并在鸡中全身复制,在所有测试器官中均检测到高滴度。每组剩余8只鸡在接种后5天内死亡。

  以8只3周龄SPF鸭为实验组,接种106株EID50病毒。8只鸭中有1只咽拭子中检测到CK/LN/SD009/18病毒,泄殖腔拭子和任何器官中均未检测到CK/LN/SD009/18病毒;五只鸭子都在感染中存活下来,没有一只发生血清转化。这些结果表明,H7N9病毒对鸡的致死率很高,但对鸭的感染率很低。

  H7N9病毒的受体结合特性与变异

  以前的研究表明,H7N9低致病性病毒以高亲和力结合人型受体,其HA中的两种氨基酸(186V和226L)促成了这一特性。氨基酸186V在所有H7N9高致病性禽流感病毒中都是保守的;然而,HA中的226L仅在少数早期H7N9高致病性禽流感病毒中检测到。而这项研究中分离的所有19种H7N9病毒的HA中都含有226Q。为了研究H7N9高致病性禽流感病毒的受体结合特性,我们选择了五个毒株(三个来自2018年,两个来自2019年),并测试了它们对两种不同糖聚合物的亲和力。结果表明,H7N9 高致病性禽流感具有不同的受体结合特性,2019年最新分离出的病毒减弱了与人型受体的结合能力。

  流感病毒在自然界中传播时容易发生抗原变异。为了研究H7N9高致病性禽流感病毒的抗原性,科研人员制备了针对H7-Re2疫苗株和本研究分离的两株H7N9株(CK/LN/SD014/18和CK/IM/SD010/19)的鸡抗血清。结果发现,2018年分离的11种病毒与H7-Re2抗血清交叉反应良好,其HI抗体滴度比同源病毒H7-Re2和CK/GX/SD098/17低2-4倍;其他8种病毒,包括2018年12月分离的1种病毒和2019年分离的7种病毒,与H7-Re2抗血清反应不良,其HI抗体滴度比同源病毒H7-Re2和CK/GX/SD098/17低8-32倍。这些结果表明,2019年分离出的H7N9病毒与H7-Re2疫苗株在抗原学上有所不同。

  H5/H7三价灭活疫苗对不同H7N9病毒的保护效果

  自2018年12月以来,使用两种H5种子病毒(Re-11和Re-12Re12)和1种H5/H7三价灭活疫苗已用于家禽。H5/H7三价灭活疫苗是否能完全预防抗原变异的H7N9病毒?以10只3周龄雌性SPF鸡为试验组,肌肉注射0.3 ml疫苗或等量PBS作为对照。用H7N9高致病性禽流感病毒攻击后,所有对照鸡都通过咽和泄殖腔排出病毒,并在攻击后5天内死亡。用CK/GX/SD098/17或CK/SX/SD006/18攻击的免疫鸡在任何时间点均未检测到病毒脱落。然而,用PCK/LN/SD004/19攻击的10只免疫鸡中的2只和用CK/IM/SD010/19或CK/LN/SD25/19攻击的10只免疫鸡中的5只都会释放病毒。所有接种疫苗的鸡都明显健康,并在攻击后的两周观察期内存活。这些结果表明,H5/H7-Re2三价疫苗具有免疫原性,对鸡H7N9病毒(I组)具有充分的保护作用,但不能完全阻止抗原变异组H7N9病毒(II组)的复制。

  为了研究H7N9病毒抗原差异的分子基础,我们比较了HA基因并鉴定了HA蛋白中的8个氨基酸,这些氨基酸在抗原组I的大多数病毒中是保守的,但在抗原组II的病毒中是突变的。这8个氨基酸中,除第88位氨基酸外,其余7个位于HA1蛋白球状头部区域的表面。进一步,一个突变体(PR8-IM19/HA-135V160A)在HA的135和160位都含有氨基酸变化,并且发现其对H7-Re2抗血清的反应性进一步增强(高16倍)。表明,HA中的135T和160T突变对于抗原II组病毒的抗原变异或漂移是重要的。

  总结:

  众所周知,H7N9禽流感病毒在中国已经引起了五次人类流感大流行。自2017年9月以来,通过在家禽中使用H7N9疫苗,人类病例得到了成功预防。然而,H7N9禽流感病毒尚未在中国从家禽中消灭,其进化方向也未得到充分的研究。本研究证实HA蛋白中第135位和第160位的两个氨基酸突变增加了两个糖基化位点,并促进了H7N9病毒从疫苗诱导的免疫中逃逸,为H7N9病毒的进化和控制提供了重要的信息。

陈化兰,病毒学家。全国妇联副主席(兼职),第十二届、第十三届全国政协委员。国家禽流感参考实验室主任;世界动物卫生组织禽流感参考实验室和联合国粮农组织动物流感参考中心主任。一直专注于禽流感病毒防控相关基础和应用研究,在Science等学术刊物发表研究论文150多篇,研制的禽流感疫苗2019年底在国内外推广应用超2500亿羽份,为全球高致病性禽流感防控提供了重要科技支撑,创造了巨大的社会经济效益。被《自然》杂志遴选为“2013年全球10大科学人物”。先后获国家科技进步一等奖(2005)、国家技术发明二等奖(2007)、国家自然科学二等奖(2013,2019)、联合国教科文组织“世界杰出女科学家成就奖”(2016)。2017年当选为中国科学院院士,2019年当选第三世界科学院院士。

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禽流感病毒一直是全球密切关注的潜在大流行的疫病,对养禽业和人类健康都存在重大威胁。H7N9亚型禽流感病毒感染人的疫情刚被宣告得到有效控制,2021年02月18日,世界卫生组织又收到俄罗斯在人类临床样本中发现了7例H5N8亚型禽流感病例的报告,均为无临床感染者,这是世界首次出现人感染 H5N8 禽流感病毒案例,虽尚未发现其在人与人之间能够传播,但这起事件再次给世人敲响警钟,近年来新的亚型禽流感病毒陆续在我国出现、流行并造成严重危害,因此需要有良好的监测系统以及迅速发现疾病并采取应对措施。本综述主要介绍了 3种亚型禽流感病毒(H5N1、H9N2、H7N9)在我国的流行情况及其引发的公共卫生事件,为人畜共患疫病的公共卫生防控提供参考。

从1878年意大利首次报道“鸡瘟”到1981年第一届国际禽流感专题研讨会提出“禽流感”,科研学者首次明确了禽流感是由正粘病毒科、流感病毒属A型流感病毒引起的一种禽类传染性疾病综合征。随着全球人类频繁的商业活动、活禽交易、候鸟迁徙以及流感病毒自身的进化重组等因素,该病在世界范围内的亚洲、非洲、欧洲、美洲、大洋洲等60多个国家和地区广泛流行,给家禽养殖业造成巨大经济损失。

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农业部办公厅关于进一步加强非洲猪瘟风险防范工作的紧急通知(农办医〔2017〕14号)-大畜牧

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